Катализируемая палладием кросс-сочетания бухвальдхартвига для 8-хлора-2-метил-бензо [4,5] тиазоло [3,2- a] пиримидин-4-она

Цель исследования. Выявление фармакологической активности и катализаторской способности 8-хлор-2-метил-бензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-она.

Материалы и методы исследования. Реакция кросс-сочетания Бухвальд-Хартвига, которое является образование связей C-N посредством реакции кросс-сочетания палладия между аминами и арилзамещенными галидами, хорошо работала также с различными аминами и гетерил галидами, т.е. 8-хлор-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-оном. Оптимизация реакции 8-хлор-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2- a] пиримидин-4-она с морфолином в качестве катализатора Pd₂(dba)₃x CHCl₃, (4, моль%), лиганда XPhos, (8, моль%) основания NaOtBu, (1.4, экв) и кипячение в толуола (2 мл) в течение 16 ч. дала выход 8-морфолино-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-она составила 85%, а для других аминов продуктов кросс-сочетания составила в процентах: 52 (8-фенилметиламино-), 72 (8-фторфениламино-), 56 (8-(3-трифторметилфениламино)-), и 63 (8-(3,5-тиметокси-фениламино)2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-она.

Результаты исследований и их обсуждение. Бензотиазоло [3,2-a] пиримидина обладает широким спектром фармакологическими активностями, такими как: антибактериальными, противоопухолевыми, фунгицидными, противолейшманиозными, успокоительными и противогрибковыми. Реакция кросс-сочетания Бухвальд-Хартвига, которое является образование связей C-N посредством реакции кросс-сочетания палладия между аминами и арилзамещенными галидами, хорошо работала также с различними аминами и гетерил галидами, т.е. 8-хлор-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-оном. При оптимизации реакция 8-хлор-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2- a] пиримидин4-она с морфолином в качестве катализатора Pd₂(dba)₃x CHCl₃, (4, моль%), лиганда XPhos, (8, моль%) основания NaOtBu, (1.4, экв) и кипячение в толуола (2 мл) в течение 16 ч. дала выход 8-морфолино2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-она составила 85%, а для других аминов продуктов кросс-сочетания составила в процентах: 52 (8-фенилметиламино-), 72 (8-фторфениламино-), 56 (8-(3-трифторметилфениламино)-), и 63 (8-(3,5-тиметокси-фениламино)-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-она.

Заключение. Бензотиазоло [3,2-a] пиримидина обладают широкими фармакологическими активностями (антибактериальными, противоопухолевыми, фунгицидными, противолейшманиозными, успокоительными и противогрибковыми).

Реакция кросс-сочетания Бухвальд-Хартвига, которая хорошо работала с различними аминами и гетерил галидами, т.е. 8-хлор-2-метилбензо [4,5] тиазоло [3,2-a] пиримидин-4-оном.

Лучшие результаты получены при использовании Pd₂(dba)₃x CHCl₃ как катализатор, XPhos как лиганда и NaOtBu как основание в толуоле. Реакция с морфолином дала продукт 2а с выходом 85%.

1. Kosugi M. Palladium-catalyzed aromatic amination of aryl bromides N, N- diethylamino-tributyltin/ M. Kosugi, M. Kameyama, T. Migita // Chem. Lett. -1983. - Vol. 12 (6),- Pp. 927-928.

2. Louie J. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents/ J. Louie, J. F. Hartwig //Tetrahedron Lett. -1995. – Vol. 36 (21). - Pp. 3609-3612.

3. Guram A. S. A Simple Catalytic Method for the Conversion of Aryl Bromides to Arylamines/ A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald //Angew. Chem. Int. Ed. -1995. -Vol. 34 (12). -P p. 1348-1350.

4. Heravi M.M. Buchwald-Hartwig reaction: An overview/ M.M. Heravi, Z. Kheilkordi, V. Zadsirjan, M. Heydari, M. Malmir // J. Organomet. Chem. -2018. -Vol. 861. - Pp. 17-104.

5. Hartwig J. F. Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides/ J. F. Hartwig, K. H. Shaughnessy, S. Shekhar, R. A. Green // Org. React. -2019. -Vol. 100. -P. 14.

6. Bhosale V. N. Novel synthesis and antibacterial activity of 3-amino-8-chloro-4-oxo-(2H)/aryl/ heterylpyrazolo[3’,4’:4,5]pyrimido[2,1b][1,3]benzothiazoles/ V. N. Bhosale, S. P. Vartale, V. K. Deshmukh, S.V. Kuberkar // J. Chem. Pharm. Res. -2010. -Vol. 2. - Pp. 51-58.

7. Sharma P. K. Synthesis and antimicrobial activity of 2H- pyrimido-[2,1-b]benzothiazol-2-ones/ P. K. Sharma, M. Kumar, V. Mohan // Res. Chem. Intermed. -2010. -Vol. 36. -Pp. 985-993.

8. El-Sherbeny М. А. Synthesis of certain pyrimido[2,1- b]benzothiazole and benzothiazolo- [2,3-b] quinazoline derivatives for in vitro аntitumor and аntiviral аctivities/ М. А. El-Sherbeny // Arzn.-Forsch./ Drug Research. – 2000. -Vol. 50(9). -Pp. 848-853.

9. Trapani G. Structure-affinity relationships of some alkoxycarbonyl-2H- or -4H-pyrimido [2,1-b] benzothiazol-2- or 4-one benzodiazepine receptor ligands/ G. Trapani, A. Carotti, A. Franco, G. Latrofa, G. Gench, G. Liso// Eur. J. Med. Chem. -1993. -Vol. 28(1). -Pp. 13-21.

10. Trapani G. Synthesis and benzodiazepine receptor binding of some imidazo- and pyrimido[2,1-b] benzothiazoles/ G. Trapani, A. Franco, G. Latrofa, A. Carotti, G. Genchi, M. Serra, G. Biggioand, G. Liso// Eur. J. Med. Chem. -1996. -Vol. 31(7,8). -Pp. 575-587.

11. Hilal H. S. Synthesis of new series of heterocyclic scaffolds for medicinal purposes/ H. S. Hilal, M. S. Ali-Shtayeh, R. Arafat, T. Al-Tel, W. Voelter, A. Barakat // Eur. J. Med. Chem. - 2006. -Vol. 41, -Pp. 1017-1024.

12. Ram V. J. Synthesis of Pyrimidines and Azolopyrimidines as Leishmanicides/ V. J. Ram, U. K. Singha, O. Y. Guru // ChemInform. -1990. -Vol. 11. -Pp. 1-21.

13. Chaitanya M. S. Synthesis, biological and pharmacological activities of 2-methyl-4Hpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazoles/ M. S. Chaitanya, G. Nagendrappa, V. P. Vaidya // J. Chem. Pharm. Res. -2010. –Vol. 2. -Pp. 206–213.

14. Jones E. D. Design of a series of bicyclic HIV-1 integrase inhibitors. Part 1: selection of the scaffold/ E. D. Jones, N. Vandegraaff, G. Le, N. Choi, W. Issa, K. Macfarlane, N. Thienthong, L. J. Winfield, J. A. Coates, L. Lu, X. Li, X. Feng, C. Yu, D.I. Rhodes, J. J. Deadman //Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2010. –Vol. 20. -Pp. 5913–5917.

15. Gupta S. V. Synthesis and pharmacological investigation of novel 2-substituted-3-carboxamido-4H-pyrimidobenzothiazole derivatives as a new class of H1-antihistaminic agent/ S. V. Gupta, K. G. Baheti, S. B. Ganorkar, D. Dekhane, S. Pawar, S. N. Thore // Med. Chem. Res. - 2013. -Vol. 22. -Pp. 1065-1072.

16. Shukla G. Effect of a Novel Series of Benzothiazolo‐Quinazolones on Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Biological Evaluations/ G. Shukla, A. K. Tiwari, V. K. Singh, A. Bajpai, H. Chandra, A. K. Mishra //Chem. Biol. Drug Des. – 2008. –Vol. 72. -Pp. 533–539.

17. Kandeel M. M. Synthesis and Biological Activity of Some New Diaryl Sulphones Containing Fused Thiazolo Pyrimidines/ M. M. Kandeel //J. Chin. Chem. Soc. -2001.-Vol. 48. -Pp. 37–43.

18. Rao G. D. N, N′-Dichlorobis (2, 4, 6-trichlorophenyl) urea (CC-2) as a new reagent for the synthesis of pyrimidone and pyrimidine derivatives via Biginelli reaction/ G. D. Rao, B. Acharya, S. Verma, M. Kaushik// Tetrahedron Lett. -2011. -Vol. 52. Pp. 809-812.

19. Sahu P. K. Hydrotalcite: recyclable, novel hete- rogeneous catalyst for facile, environmentally benign an d high yielding multi-component synthesis and mechanistic study under solvent free conditions / P. K. Sahu, P. K. Sahu, R. Jain, R. Yadav, D. D. Agarwal // Catal. Sci. Technol. -2012. -Vol. 2. Pp. 2465-2475.

20. Sahu P. K. A facile green synthesis and in vitro antimicrobial activity 4H-pyrimido [2, 1-b][1, 3] benzothiazole derivatives using aluminum trichloride under solvent free conditions/ P. K. Sahu, P. K. Sahu, J. Lal, D. Thavaselvam, D. Agarwal // Med. Chem. Res. -2012. Vol. 21. Pp. 3826-3834.

21. Atar A. B. Iron fluoride: the most efficient catalyst for one-pot syn- thesis of 4H-pyrimido[2,1-b] benzothiazoles under solvent-free conditions/ A. B. Atar, Y. S. Jeong, Y. T. Jeong //Tetrahedron. -2014. -Vol. 70(34). -Pp. 5207-5213.

22. Kaur N. One-pot synthesis of tri- cyclic dihydropyrimidine derivatives and their biological evaluation/ N. Kaur, K. Kaur, T. Raj, G. Kaur, A. Singh, T. Aree, D. O. Jang // Tetrahedron. -2015. -Vol. 71. -Pp. 332-337.

23. Nagarapu L. Convenient approach for the one-pot, three-component synthesis of triheterocyclic 4H-pyrimido[2,1-b]- benzothiazole derivatives using TBAHS/ L. Nagarapu, H. K. Gaikwad, J. D. Palem, R. Venkatesh, R. Bantu, B. Sridhar // Synth. Commun. -2013. -Vol. 43. -Pp. 93-104.

24. Sahu P. K. Efficient and facile synthesis of heterocycles and their mechanistic consideration using kaolin/ P. K. Sahu, P. K. Sahu, D. D. Agarwal //RSC Adv. -2013. -Vol. 3. -Pp. 9854-9864.

25. Jafari B. Synthesis of Novel Benzothiazolo[3,2-a]pyridimidin-4-ones with Potential Cytotoxic and Pro-Apoptotic Potential/B. Jafari, F. Rashid, S. Safarov, M. Ospanov, N. Yelibayeva, Zh. A. Abilov, M. Z. Turmukhanova, S. N. Kalugin, P. Ehlers, M. I. Umar, S. Zaib, J. Iqbal, P. Langer// ChemistrySelect. -2018. -Vol. 3. Pp. 12213-12218.